本文原载于《中华骨科杂志》年第18期

椎间盘退变是一个随年龄增长而逐步进展的由多因素导致的疾患,其过程中椎间盘结构也发生着组织、代谢、功能的改变,椎间盘逐渐地硬度增大、强度下降[1,2]。椎间盘退变发生率较高,在30岁的人群中约为40%,而在50岁的人群中则达到90%以上。退变可引起腰椎间盘突出症、神经根病变、椎管狭窄、退变性脊髓前移,这些疾患可导致患者急性或慢性疼痛症状,如下背痛,往往会造成患者工作和生活的障碍。Manchikanti等[3]关于美国人群的流行病学研究显示,下背痛在成人的点患病率为12%,月患病率23%,年患病率38%,终生患病率接近40%。因此,如能进一步理解椎间盘退变的病理生理机制,就可更好地预防或减缓退变的发生。

椎间盘位于相邻椎体之间,可缓冲来自重力或外力的压力并维持其高度,在提供一定结构强度的同时保证人体生理范围内活动[2]。椎间盘中央髓核为胶状结构,主要由蛋白聚糖、水、胶原组成,其中的蛋白聚糖提供抵抗外界压缩负荷的渗透压,胶原(主要为Ⅱ型胶原)则提供结构支持[4]。椎间盘外周的纤维环由富含胶原(主要为Ⅰ型胶原)的纤维软骨样组织构成,胶原有助于抵抗张力、维持结构,并对纤维环包绕髓核的整体结构有重要意义。

近年来越来越多的研究显示,除工作、环境影响外,某些人群椎间盘退变发病风险的增高与基因多态性有关。虽然大多数基因多态性表达的具体作用仍未清晰阐明,但分析与退变相关的遗传组分可对其机制有更深入的了解。相关基因多态性在人类基因组中大量存在,表达率相对较高,某些基因多态性的生物学作用显著,对椎间盘退变分子生物学机制的深入研究,有助于早期诊断,并指导预防及治疗措施[5]。

因此,我们检索PubMed、Embase、CochraneLibrary数据库中针对基因多态性、椎间盘退变的相关内容,检索主题词(MeSH/Emtree)包括:"polymorphisms","genetic","gene","Intervertebraldiscdegeneration","degenerativediscdisease","discdegeneration","lumbar"。采用主题词与自由词结合的方法,检索年1月1日至年12月31日发表的相关国内外相关文献,同时检索所引用文献中的参考文献,共选出文献篇,其中英文文献篇,中文文献9篇。

文献的纳入标准:①评定相关基因与椎间盘退变相关性且包含原始数据的病例对照研究;②研究中的病例组、对照组均排除了国籍、种族、年龄的影响;③提供了充分的研究数据从而可以对比值比、95%可信区间进行计算;④符合相关临床症状且对影像学表现进行确定、分型。

排除标准:①未对基因多态性进行研究;②包含重复数据的研究;③非病例对照研究的文献;④将某种基因多态性作为治疗靶点进行的研究;⑤所研究基因类型或其等位基因的rsID未予标出;⑥虽然符合相关临床症状但并未对患者进行影像学检查、分型。

依纳入及排除标准筛选,最终39篇文献(英文35篇,中文4篇)纳入本综述(图1)。本文通过纳入大量时效性的研究,阐述相关的基因多态性,并对各基因与椎间盘退变的相关性进行综述,同时也对目前所发现各基因多态性的功能性作用进行描述。

图1文献筛选流程图,最终纳入文献39篇(中文文献4篇,英文文献35篇)

一、流行病学

遗传学因素对椎间盘退变的影响在未得到广泛认可前,传统观点认为该过程主要与职业、物理活动、外伤、吸烟、负重、性别以及机体暴露于震动环境的时间等因素有关。相关生研究显示椎间盘退变这一疾病存在阳性家族聚集性,这提示退变过程与基因影响有关。Williams等[6]对90对同卵双胞胎、对异卵双胞胎的调查显示,椎间盘高度在任何年龄都不具有遗传性,而椎间盘后缘突出、椎间盘信号强度、椎体前缘骨赘增生这3项指征则均存在遗传性,其中在60岁的人群中椎间盘后缘突出遗传性则更为显著,椎间盘信号强度和椎体前缘骨赘增生均只在50岁人群中发现了遗传特性,各占76%、74%。国内学者也尝试从细胞因子、胶原、酶学改变等方面,逐渐完善椎间盘退变的病理生理机制[7,8]。

二、基因多态性

目前根据基因表达后编码蛋白在椎间盘所起作用不同,将普遍被认可与椎间盘退变相关的15种基因分为4类:①蛋白聚糖(aggrecan),Ⅰ型、Ⅸ型、Ⅺ型胶原(collagenTypesⅠ,ⅨandⅪ,COLⅠ、Ⅸ、Ⅺ),纤连蛋白(fibronectin),透明质酸与蛋白多糖连接蛋白(hyaluronanandproteoglycanlinkprotein,HAPLN)1,软骨中间层蛋白(cartilageintermediatelayerprotein,CILP)可归于结构性,因这9种基因编码蛋白均参与细胞外基质组分的构成;②基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)、帕金森-泛素蛋白连接酶(Parkinsonprotein2E3ubiquitinproteinligase,PARK2)属于分解代谢性;③白细胞介素(interleukin,IL)属于炎症性;④维生素D受体(vitaminDreceptor,VDR)则归于其它类。本综述重点阐述以上基因在椎间盘退变病理生理机制中被普遍认可的作用。

(一)结构性基因

1.蛋白聚糖

蛋白聚糖通过促进吸收以及保持水分来维持椎间盘内膨胀压,从而使椎间盘可承受外力及承载一定压缩负荷。随着椎间盘退变的发展,髓核中蛋白聚糖、水分含量都逐渐减少,蛋白聚糖的形式也随之转换,从聚合物变为分子量更小的二聚糖、核心蛋白聚糖,这导致细胞基质理化特性发生改变,从而影响退变[9]。蛋白聚糖功能依赖于其核心蛋白连接的硫酸软骨素链(chondroitinsulfate,CS)1、2结构域及携带有带负电荷的粘多糖的硫酸角质素链[10]。而CS1结构域编码区存在13-33的串联重复序列(variablenumberoftandemrepeat,VNTR)多态性,串联重复序列较少者的CS1结构域数量下降,可增加椎间盘退变易感性[11]。Cong等[12]针对例汉族人群的研究显示,少于25个重复序列的个体的退变风险增高,且如伴肥胖会进一步升高。Videman等[13]针对例芬兰男性研究中,一个蛋白多糖基因的多态性(rs)被证实与椎间盘信号强度、椎间盘突出相关,另一个基因的多态性(rs)则被证实与椎间盘高度降低有关。

2.Ⅰ型胶原(COLⅠ)

主要存在于外层纤维环的COLⅠ对于椎间盘的强度及稳定性起重要作用,COLⅠA1基因在转录因子Spl识别部位上存在基因突变,其基因多态性(rs)与许多骨相关疾病有关,如骨质疏松、骨折等。T等位基因可增加Sp1结合位点,致与骨强度降低、椎间盘结构损害有关的COLⅠa1链增加,还可致a1/a2链表达比率增加[14]。Anjankar等[15]针对例印度人群的研究显示,纯合子基因型GG、TT和杂合子基因型GT在椎间盘退变患者中各占76%、4%、20%。

3.Ⅸ型胶原(COLⅨ)

COLⅨ是椎间盘内部髓核、外周纤维环结构组成成分,是由a1、a2、a3三条链构成的异三聚体,分别由COLⅨA1、COLⅨA2、COLⅨA3基因编码。COLⅨA1基因中rs被证实与椎间盘信号改变、椎间盘突出相关[13]。COLⅨA2、COLⅨA3基因中的2个多态性表达,Trp2(GlnTrp)、Trp3(ArgTrp),被证实与椎间盘退变、椎管狭窄有关[16]。Higashino等[17]一项关于84例日本患者的研究显示,40岁的携带Trp2等位基因者椎间盘退变程度比未携带者严重,而40岁者病变风险、程度与COLⅨ基因型无关。另两项分别包含例德国患者和例希腊患者的研究未检测到Trp2等位基因在椎间盘退变人群表达[18]。对于Trp3等位基因,Paassilta等[19]在其针对例芬兰人研究中发现携带Trp3等位基因者患病风险是正常组3倍。与之相反的是,在中国、新加坡、日本人群中,Trp3等位基因似乎是缺失的[20,21],这可能与种族差异有关。

4.Ⅺ型胶原(COLⅪ)

COLⅪ在椎间盘胶原含量较少,可维持胶原与蛋白多糖相互作用,其是由a1、a2、a3三链组成的三螺旋式异源三聚体分子,分别由COLⅪA1、COLⅪA2、COL2A1编码。目前已有数个不同的单核苷酸多态性证实与椎间盘退变有关,但在不同的人群中其多态性并没有可重复性。COLⅪA1基因多态性是由核苷酸链上某位点胸腺嘧啶取代胞嘧啶所致。Mio等[22]针对大样本量日本人群研究发现椎间盘退变患者COLⅪA1多态性表达是对照组1.5倍。Solovieva等[23]针对例芬兰人的研究表明,在COLⅪA2基因第9内含子上有一序列变异(A/G),有此碱基突变者椎间盘突出风险较对照组高。

5.纤连蛋白

纤连蛋白是组织、维持细胞外基质稳态的重要胞外糖蛋白。软骨内的纤连蛋白片段可生产一种蛋白产物,这种产物可通过软骨细胞导致胶原减少、金属蛋白酶增多,使关节软骨降解,而关节软骨、椎间盘在胞内外基质特性方面有一定的相似性,所以纤连蛋白片段在椎间盘退变中同样起重要作用[24]。Anderson等[25]发现纤连蛋白剪接变异体EDBβ在椎间盘患者中表达量较正常组高。但近几年相关研究较少,还需进一步研究发现并完善具体机理。

6.透明质酸与蛋白多糖连接蛋白(HAPLN)1

HAPLN1连接在透明质酸链的蛋白多糖上,可稳定聚合物结构,增加耐压性并吸收外部冲击力,其对关节软骨和椎间盘作用与纤连蛋白相似。Urano等[26]针对例绝经后日本女性研究显示,HAPLN1基因第2内含子上一单核苷酸多态性(rs)的TT基因型被发现与椎管狭窄、骨赘形成有关,但在其他种族人群中多态性表达还需要进一步的研究。

7.软骨中间层蛋白(CILP)

CILP所编码蛋白在退变椎间盘中广泛表达,并与转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)有共同定位。软骨中间层蛋白可对TGF-β负性调节,降低椎间盘内胶原、蛋白聚糖含量[27]。Seki等[28]对例日本人群的研究发现CILP基因多态性与椎间盘退变密切相关,Rajasekaran等[29]包含例印度人群的研究显示其相关性并不明显,在芬兰和中国人群中结果相似。Min等[30]发现在日本男性中CILP内C/T等位基因变化可对椎间盘退变风险产生影响,女性则无此现象。这提示CILP基因多态性表达在不同种族、人群中具有差异性,并且具有一定程度上存在性别依赖性。

(二)代谢性基因

1.基质金属蛋白酶(MMP)

MMP是参与细胞外基质分解的主要蛋白,在不同的基质成分降解过程中约有至少18种基质金属蛋白家族谱系酶,其中许多在退变和正常椎间盘中均有表达。MMP1、MMP2、MMP3被认为是椎间盘退变相关危险基因,MMP1(rs)基因启动子序列相应部位鸟嘌呤的插入可导致启动子活性增加,MMP1表达增加,从而退变风险升高[31]。MMP2(rs)上单核苷酸多态性表达可破坏Sp1转录因子结合位点,致转录活动的减少。纯合子CC基因型MMP2表达水平比TT、CT基因型高,因此含CC基因型的个体椎间盘退变易感性、退变严重程度较高[32]。MMP3启动子序列存在4~5个腺嘌呤重复序列多态性(5A/6A),其中5A较6A加倍提高启动子活性,进一步地促进退变过程[33]。

2.帕金森-泛素蛋白连接酶(PARK2)

Williams等[34]针对例北欧人的meta分析表明,位于第6染色体上PARK2的基因突变(rs)以及甲基化与椎间盘退变显著相关。PARK2基因编码的一种蛋白是E3泛素蛋白连接酶的成分之一,后者可标记退变过程中的受损蛋白,但更多相关机制的了解仍需进一步研究。

(三)炎性因子

白介素(IL)可使机体在面对压力时产生应激反应,椎间盘中的IL可促使基质金属蛋白酶产量增加,致分解代谢过程。在椎间盘退变、突出中,IL-1、2、4、6、10、12及肿瘤坏死因子-a等因子含量显著变化,但仅IL-1、6的基因多态性被证明与椎间盘退变相关,其余被认为是潜在的靶点。

IL-1与肿瘤坏死因子-a均为前炎性细胞活素,但IL-1更多的在正常椎间盘表达。IL-1可致IL-6、前列腺素2、MMP表达增加,使包含蛋白聚糖、COLⅠ的基质成分减少[35]。Cervin等[36]针对例墨西哥人的研究显示,在IL-1(rs)上具有一个或更多危险等位基因的人群椎间盘退变风险显著提高。目前已有很多关于IL-6的基因多态性被发现,包括rs、rs、rs和rs。Kelempisioti等[1]针对例芬兰人的研究显示,含IL-6中等位基因G的单核苷酸多态性(rs、rs)个体罹患椎间盘退变风险明显增加。

(四)维生素D受体(VDR)

关于VDR与椎间盘退变已得到广泛证实,其两个基因多态性(FokⅠ和TaqⅠ)已被证实为与很多骨科疾患相关。VDR基因第2外显子上的转录起始位点FokⅠ(rs)中,含T等位基因者在第一个起始位点开始转录并生成VDR全长蛋白,含有C等位基因者在第二个起始位点开始转录并生成一较短蛋白,而F等位基因相较f等位基因可以更有效地与转录因子结合,从而发挥更强的作用[37]。Li等[38]的一项关于亚洲人的研究表明,含ff基因型个体患病风险更高、病情更重,导致这一原因的确切机制仍需进一步研究。TaqⅠ(rs)位于VDR基因第9外显子的非编码区,其风险等位基因t相较正常T等位基因可增加信使RNA的分解,而导致前列腺素合成过程中糖胺聚糖的弱硫酸化。由于前列腺素是椎间盘结构必不可少的成分,此多态性表达可促使椎间盘退变过程中的结构性特点的分解。Eser等[39]对例受试者的研究发现tt基因型患病风险显著提高。

越来越多的椎间盘退变相关基因被发现,其病理生理机制也正逐步被明确。进一步的基因研究对明确疾病的病生理机制具有重要意义,对基因组内变化的深入理解最终可为疾病的预防和治疗提供有效依据,并有可能提供一种新的、有效的预测及治疗方案。

参考文献略

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